日前，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心公布了《重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查指導(dǎo)原則》、《重組人源化膠原蛋白原材料評價(jià)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《評價(jià)原則》）2項(xiàng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則，以進(jìn)一步規(guī)范重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料等醫(yī)療器械的管理。
“重組人源化膠原蛋白終于有了統(tǒng)一的評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)，市場正規(guī)化的發(fā)展指日可待。”有資深行業(yè)人士如是表示。
重組人源化膠原蛋白有了評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)！
近年來，重組膠原蛋白作為一種由合成生物技術(shù)所制成的新型生物材料，因在醫(yī)美、醫(yī)療器械等領(lǐng)域擁有良好的應(yīng)用場景，而備受化妝品行業(yè)、資本市場、消費(fèi)者的關(guān)注。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，2022年中國重組膠原蛋白市場規(guī)模為185億元，同比增長71.3%，預(yù)計(jì)到2027年重組膠原蛋白市場規(guī)模將達(dá)到1083億元。分產(chǎn)品看，2022年功效性護(hù)膚品占重組膠原蛋白市場規(guī)模的43%，醫(yī)用敷料占44%，預(yù)計(jì)2023年中重組膠原蛋白功效性護(hù)膚品將反超醫(yī)用敷料達(dá)到142.5億元。
隨著市場的火熱，入局重組膠原蛋白的企業(yè)日漸增多，也出現(xiàn)了如產(chǎn)品命名混亂、功效虛假宣傳等亂象。有不少從業(yè)者曾公開呼吁相關(guān)部門盡早介入，持續(xù)更新行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，從而更好地規(guī)范重組膠原蛋白行業(yè)的發(fā)展。
截自國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
為了確保重組人源化膠原蛋白原材料質(zhì)量可控，國家藥監(jiān)局在近日出臺的《評價(jià)原則》中表示，“重組人源化膠原蛋白應(yīng)參考相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的分析?！?/span>
具體來講，《評價(jià)原則》指出，企業(yè)可采用不同的分析方法對材料的分子量、等電點(diǎn)、氨基酸序列、各種翻譯后修飾（如脫酰胺化、氧化、糖譜/糖基化修飾、脯氨酸羥基化等）進(jìn)行充分鑒定，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z測，提供相應(yīng)的檢測報(bào)告，以確認(rèn)終產(chǎn)物具有擬宣稱的原材料構(gòu)象、聚集狀態(tài)、降解狀態(tài)及膠原蛋白高級結(jié)構(gòu)。
有頭部重組膠原蛋白企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人曾告訴青眼，在重組人源化膠原蛋白研究過程中，企業(yè)面臨的主要挑戰(zhàn)是如何形成正確的“三螺旋”結(jié)構(gòu)。而青眼了解到，目前三螺旋結(jié)構(gòu)的重組膠原蛋白在技術(shù)上還很難實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)，部分企業(yè)聲稱其使用的產(chǎn)品具有三螺旋結(jié)構(gòu)，但無法拿出理論依據(jù)和證明，存在虛假宣傳的風(fēng)險(xiǎn)。
值得一提的是，《評價(jià)原則》詳細(xì)解析了重組人源化膠原蛋白三螺旋結(jié)構(gòu)分析的方式?！对u價(jià)原則》指出，企業(yè)“可采用圓二色譜在特定常規(guī)試驗(yàn)條件下的檢測重組人源化膠原蛋白的CD光譜特征。同時(shí)，還可采用X射線晶體學(xué)技術(shù)或冷凍電鏡技術(shù)在原子結(jié)構(gòu)水平考證膠原蛋白材料或其包含的特定氨基酸序列的三螺旋結(jié)構(gòu)特性，計(jì)算有結(jié)構(gòu)信息的序列占整個(gè)蛋白序列的百分比……”
截自《重組人源化膠原蛋白原材料評價(jià)指導(dǎo)原則》
此外，《評價(jià)原則》還指出，重組人源化膠原蛋白在涉及生物學(xué)功能評價(jià)時(shí)，企業(yè)可通過評價(jià)細(xì)胞-膠原蛋白相互作用來評價(jià)重組人源化膠原蛋白的生物學(xué)功能，對細(xì)胞增殖、分化、黏附性、遷移或移行進(jìn)行檢測。
而在重組人源化膠原蛋白作為制備醫(yī)療器械產(chǎn)品的原材料時(shí)，《評價(jià)原則》表示，企業(yè)需要對致敏性、皮膚刺激性、材料介導(dǎo)的致熱性等風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判定；若重組人源化膠原蛋白生產(chǎn)過程中間體涉及到貯存，則需開展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。在研究中，還需對能夠反映質(zhì)量變化的敏感特征進(jìn)行研究，如含量、完整性、純度、微生物安全性和生物學(xué)特性等。
值得一提的是，《評價(jià)原則》還強(qiáng)調(diào)，該文件是對醫(yī)療器械用重組人源化膠原蛋白原材料的一般要求，適用于人膠原蛋白的所有型別。
但重組人源化膠原蛋白僅是重組膠原蛋白的一類，材料特性并不能完全決定最終產(chǎn)品的安全性和有效性。因此，《評價(jià)原則》的內(nèi)容不直接涉及重組人源化膠原蛋白原材料制成的醫(yī)療器械終產(chǎn)品的安全性或有效性評價(jià)。
總的來看，除了對不同結(jié)構(gòu)的重組人源化膠原蛋白提出鑒定方法和檢測手段外，《評價(jià)原則》同樣對該原料的純度判定、含量檢測、雜質(zhì)/污染物和添加劑、熱穩(wěn)定性等理化指標(biāo)提出了相應(yīng)的檢測方法。且規(guī)定企業(yè)需要不同的預(yù)期用途及使用部位、不同生產(chǎn)工藝、預(yù)期使用效果和最終醫(yī)療器械的狀態(tài)，選擇適用的指標(biāo)。
終止命名混亂、虛假宣傳亂象
而與《評價(jià)原則》同步發(fā)布的，還有《重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查指導(dǎo)原則》（以下簡稱《注冊審查原則》）。
青眼發(fā)現(xiàn)，不同于《評價(jià)原則》的普適性，《注冊審查原則》的適用范圍更加聚焦，主要是針對第二類醫(yī)療器械管理的重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料，其結(jié)構(gòu)組成中含有重組膠原蛋白成分（不包括動物組織提取的膠原蛋白成分），用于非慢性創(chuàng)面及其周圍皮膚的護(hù)理。
具體而言，《注冊審查原則》列出了第二類醫(yī)療器械管理的重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查的要點(diǎn)，主要包括對產(chǎn)品名稱、管理類別/分類編碼、注冊單元劃分的原則和實(shí)例、結(jié)構(gòu)及組成、產(chǎn)品技術(shù)要求等信息進(jìn)行規(guī)范化管理。
比如，《注冊審查原則》著重指出，產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關(guān)法規(guī)、規(guī)范性文件的要求。產(chǎn)品名稱的材料部分統(tǒng)一為“重組膠原蛋白”，如重組膠原蛋白凝膠敷料、重組膠原蛋白創(chuàng)面敷貼等。除非有充分資料證明重組膠原蛋白原材料的結(jié)構(gòu)特征等能夠給申報(bào)產(chǎn)品功能帶來額外獲益，產(chǎn)品名稱不區(qū)分具體材料特征。
《注冊審查原則》同時(shí)強(qiáng)調(diào)，產(chǎn)品所含成分可能涉及很多種類，但所含成分不應(yīng)具有藥理學(xué)作用，不可被人體吸收。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成原則上不體現(xiàn)重組膠原蛋白原材料的結(jié)構(gòu)特征、氨基酸序列等相關(guān)信息（除非有充分資料證明重組膠原蛋白原材料的結(jié)構(gòu)特征等能夠給申報(bào)產(chǎn)品功能帶來額外獲益）。
確如上文所言，命名混亂、混淆結(jié)構(gòu)特征的虛假宣傳是當(dāng)前重組膠原蛋白市場的兩大亂象。而《注冊審查指導(dǎo)原則》頒布，將上述亂象作為審查重點(diǎn)，并提供了針對性的解決方案，這無不體現(xiàn)出國家層面對重組膠原蛋白市場的高度關(guān)注。
重組膠原蛋白市場或迎變局
針對此次國家藥監(jiān)局發(fā)布的2項(xiàng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則，有資深行業(yè)人士認(rèn)為，“以錦波生物、巨子生物等為代表的頭部重組膠原蛋白企業(yè)必然會積極響應(yīng)。從他們的業(yè)務(wù)布局看，這不僅會影響到醫(yī)療器械領(lǐng)域，后續(xù)對重組膠原蛋白化妝品的配方、工藝研究的影響也是必然的?！?/span>
事實(shí)上，這并非國家藥監(jiān)局首次發(fā)布重組膠原蛋白的指導(dǎo)規(guī)范。
比如為解決行業(yè)存在的不規(guī)范用語現(xiàn)象，2021年，國家藥監(jiān)局就發(fā)布了《重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則》。據(jù)規(guī)定內(nèi)容，重組膠原蛋白生物材料名稱應(yīng)由A和B兩部分構(gòu)成，應(yīng)分別在A和B項(xiàng)下選擇一個(gè)與之吻合的術(shù)語作為核心詞（A+B），核心詞不可缺省。
其中，A項(xiàng)核心詞只有3個(gè)，包括“重組人膠原蛋白”“重組人源化膠原蛋白”“重組類膠原蛋白”?！邦惾四z原蛋白”名稱不在其列。B項(xiàng)核心詞包括：溶液、凍干粉、凝膠、海綿、纖維、其他。
截自《重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則》
2022年8月，YY/T 1849-2022《重組膠原蛋白》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)正式實(shí)施，規(guī)定了重組膠原蛋白的質(zhì)量控制要求、檢測指標(biāo)及其檢測方法等，適用于作為醫(yī)療器械原材料的重組膠原蛋白的質(zhì)量控制。據(jù)悉，這也是國家首次針對重組膠原蛋白在醫(yī)藥領(lǐng)域出臺的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
不可否認(rèn)的是，行業(yè)最新標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布將拉開不同技術(shù)層級的原料布局，“兩個(gè)指導(dǎo)原則的發(fā)布，意味著重組膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白有了統(tǒng)一的審查、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，這對行業(yè)的規(guī)范化發(fā)展有著重要的意義。隨著標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一，重組膠原蛋白產(chǎn)業(yè)格局必將迎來新的變化。”今日，不少行業(yè)人士如是向青眼感嘆道。
可以看到，從對重組膠原蛋白生物材料的命名、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的建立，再到重組人源化膠原蛋白評價(jià)指導(dǎo)原則和重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查指導(dǎo)原則的頒布，國家層面對重組膠原蛋白市場的監(jiān)管正從全面規(guī)范走到精細(xì)化管理。而這，也是一個(gè)新興領(lǐng)域從爆發(fā)式增長到高質(zhì)量、規(guī)范化發(fā)展的必由之路。
